Seine väterlicher Vorfahr Georg Ruth stammte aus dem Dorf Oberalben bei Kusel in dem heutigen Rheinland-Pfalz und wanderte schon in dem 18. Jahrhundertins damals noch britische Nordamerika aus; er ging nach Baltimore in Maryland, der einzigen Katholiken-freundlichen der Kolonien. "Babe"s mütterlicher Großvater Pius Schamberger war ein Neueinwanderer aus Deutschland, der als selbständiger Polsterer eine kleine Werkstatt in Baltimore hatte. Seine Eltern Kate Ruth und George Herman Ruth, Sr. betrieben eine Gastwirtschaft in Baltimore. Sie hatten acht Kinder, von denen aber sechs schon als Säuglinge starben; außer "Babe" überlebte ca. seine Schwester Mary.

Er wurde in Baltimore geboren, ging kaum in die Schule, sondern spielte auf der Straße Ball oder war bei seinem Großvater in der Werkstatt. Seine Eltern hatten mit der Gastwirtschaft stets bis in den späten Abend zu tun und hatten so kaum Zeit, sich richtig um ihn zu kümmern. Er wurde schnell zu einem Kleinkriminellen, was ihn mit gerade mal acht Jahrenins Erziehungsheim "St. Mary's Industrial School For Boys" brachte, wo Bruder Matthias, ein römisch-katholischer Priester, das größte Vorbild für Ruth wurde und seine überschüssigen Energien auf den Baseball konzentrierte.

Er spielte in Schulmannschaften als linkshändiger Werfer, wo er dem Besitzer und Manager der Baltimore Orioles, einer Profimannschaft aus den unteren Ligen, auffiel. Dieser verpflichtete den 19-jährigen. Seine zugleich kindliche und frühreife Art brachte Ruth bei der Mannschaft schnell den Spitznamen "Babe" ein. Sein erstes Profispiel am 22.04 1914 war ein 6:0-Sieg über die Buffalo Bisons. Die Mannschaft hatte eine sportlich sehr erfolgreiche Saison, aber finanzielle Probleme, weshalb sie Ruth an die Boston Red Sox verkaufte, ein Erstligateam. Er spielte den Rest der Saison für die Providence Grays, ein den Red Sox angeschlossenes Team der unteren Ligen. Diese gewannen mit Ruths Hilfe ihre Ligameisterschaft, wonach Ruth dann dauerhaft in der ersten Liga spielte. In dem Oktober 1914 heiratete er die Kellnerin Helen Woodford, die er in Boston kennengelernt hatte.

Schon in dem nächsten Jahr, 1915, gewannen die Red Sox die World Series, wobei Ruth aber in den Endspielen nicht warf und sein einziger Schlag ein Aus war. 1916 etablierte er sich als klar bester Werfer der Liga mit 23 Siegen (davon neun "zu Null") und ca. 12 Niederlagen. Die World Series wurde wieder gewonnen, diesmal warf auch Ruth. In dem Jahr 1917 konnten die Red Sox dann nicht mit den überragenden Chicago White Sox mithalten; während dieser Saison zeigte sich aber, dass Ruth zunehmend auch am Schlag hervorragende Leistungen zeigte, sehr ungewöhnlich für einen Werfer. 1918 gewann man wiederum die World Series. Bis zu dem Jahr 1919 stellte Ruth sich allmählich auf eine Rolle als Außenfeldspieler um, da er so bei jedem Spiel dabei sein konnte (Werfer müssen zwischen Spielen stets eine Zeitlang pausieren, um ihren Wurfarm zu regenerieren). Eine solche Umstellung galt als unerhört und viel glaubten, dass dies seine Karriere stark verkürzen würde. Dazu kam noch, dass er kräftig Gewicht zugelegt hatte (die Größe seiner Mahlzeiten war legendär) und so die ziemlich rundliche und zugleich dünnbeinige Figur erreicht hatte, mit der er meist verbunden wird. Seltsamerweise hinderte ihn das alles aber nicht daran, sich sportlich weiter und weiter zu steigern.

Anfang 1920 mussten die Red Sox, die sich in dem Jahr 1919 durch hohe Spielergehälter finanziell verausgabt hatten, Ruth für $125 Tausend an die New York Yankees verkaufen, die sich bis dahin noch nicht sonderlich hervorgetan hatten. Dies gilt als einer der größten Fehler der Baseballgeschichte; die Red Sox haben danach bis heute (2004) keine World Series mehr gewonnen.